Indicações e limitações da androgenioterapia no climatério
Ricardo C. Cavalcanti

O ser humano foi programado para viver um número X de anos, durante os quais todos os órgãos teriam a plenitude de seu funcionamento. Os avanços da civilização e da tecnologia médica, em particular, dilataram, em muito, as expectativas de vida, criando um descompasso entre a programação inicial da construção morfofuncional do corpo humano e os limites de vida ampliados pela ciência e pela tecnologia. O climatério é o resultado deste descompasso.
O envelhecimento é multifatorial, mas sob o ponto de vista endocrinológico, temos a tendência a associar os sintomas do climatério ao declínio dos hormônios sexuais.
Antigamente, o ser humano morria antes da falência de suas glândulas sexuais; hoje ele sobrevive muito tempo depois dessas glândulas terem se tornados insuficientes. O climatério masculino, ou feminino, se caracteriza por um hipogonadismo crescente à medida que o envelhecimento caminha.
Vamos nos fixar no hipogonadismo do climatério: de um lado, o feminino, o hipoestrogenismo associado ao hipoandrogenismo; do outro lado, o masculino, a marca do hipoandrogenismo.
Revendo a bioquímica dos androgênios, estamos cada vez mais convencidos da crucial importância da atividade enzimática. E nos perguntamos: Será que a idade determina alguma deficiência enzimática na atividade dos genes que codificam o grupo dependente do citocromo P450c e isto venha a ser um dos fatores significativos do hipoandrogenismo climatérico? Esta é uma indagação nova para um velho paradigma que exige uma investigação adicional para confirmar ou não este fato.
Mas há um outro questionamento não menos importante. Todos sabem que a biossíntese dos esteróides sexuais ocorre principalmente em quatro setores: supra-renais, testículos, ovários e tecido adiposo. É comum dizer que os corticóides são produzidos no córtex da supra-renal, os androgênios pelos testículos e os estrogênios, pelos ovários. Isto é uma verdade parcial porque é a abundância relativa do tipo da enzima da família P450c em um determinado setor que dá a este setor a primazia da produção de um determinado hormônio. Supra-renais, testículos, ovários e tecido adiposo todos fabricam, em maior ou menor grau, todos os esteróides sexuais.
Também sabemos que uma importante via de biossíntese de esteróides ocorre nos oligodendrócitos. Estes neuro-esteróides acumulam-se no sistema nervoso central, independentemente da produção das glândulas endócrinas periféricas. Graças a esta fonte, as concentrações de pregnenolona e deidroepiandrosterona no cérebro são superiores aos níveis plasmáticos.
Podemos fazer aqui uma nova pergunta. Sob o ponto de vista estritamente endocrinológico, o desejo sexual não seria decorrente da ação direta dos neuro-androgênios?
Sabemos que existe uma quantidade bastante razoável de neuroandrogênios na região pré-ótica e nos centros póstero-laterais do hipotálamo que são os ativadores do desejo sexual os quais estão em estreita relação com os centros do prazer e, como todos sabem, o prazer é o maior reforçador do desejo.
Esta concentração de neuroandrogênios nesta região parece ser bastante sugestiva. Infelizmente não sabemos ainda qual o real significado, as implicações e aplicações clínicas destes neuroesteróides. Mas estes achados abriram um vasto e fascinante campo de investigação que é a psiconeuroendocrinologia, que tem contribuído muito para a compreensão de inúmeras patologias, abrindo novas janelas terapêuticas.
O que se pode afirmar hoje é que o sistema nervoso é, ao mesmo tempo, órgão–alvo e tecido esteroidogênico que produz esteróides sexuais que atuam de forma parácrina e autócrina sobre a neuroglia.
Talvez no futuro se possam encontrar estratégias alternativas para aumentar localmente a esteroidogênese cerebral, ou desenvolver moléculas que ativem os receptores dos esteróides no sistema nervoso e não nos órgãos periféricos.
Este é um desafio para a pesquisa farmacológica e que poderia abrir uma grande perspectiva para o futuro da terapia androgênica do climatério.
Seja como for, temos como fato concreto que a produção de androgênios diminui no climatério.
Segundo Feldman et al. (2002), depois dos 45 anos, a testosterona total (TT) no homem cai de aproximadamente 1,6% ao ano e a testosterona biodisponível cai de 2% a 3% ao ano, com um similar aumento da SHBG (globulina ligadora dos hormônios sexuais), o que reduz ainda mais os níveis de testosterona biodisponível. Na idade adulta cerca de 5 a 7 mg de TT são produzidos por dia nos testículos (Krause et al. 2002, Wang et al. 2004).
No caso do climatério feminino também há uma queda pronunciada dos níveis androgênicos (androstenodiana e testosterona). Eles caem em cerca de 50% em relação à idade adulta. Na mulher, a diminuição da testosterona decorre, sobretudo, da queda de produção das fontes não ovarianas, de modo que os ovários e as supra-renais passam a assumir toda a responsabilidade pela produção deste esteróide.
É importante esclarecer que tanto no climatério do homem ou da mulher há muita variedade no que tange a redução dos níveis androgênicos, e nem todos, ao envelhecerem, tornar-se-ão hipoandrogênicos, em um grau clínico significativo. Admite-se que 40% dos homens com mais de 60 anos, e 75% das mulheres climatéricas são pacientes com hipoandrogenia de intensidade variável (Leifke et al. 2000).
Não vamos enfocar os sintomas gerais do climatério, mas apenas aqueles que estão diretamente relacionados com a esfera sexual. Não há dúvida de que a diminuição da testosterona é um considerável redutor da libido (Carani et al. 1996), sobretudo porque ela é companheira inseparável de uma depressão reacional que acentua ainda mais a inapetência (Sato et al. 2004).
No que tange à disfunção erétil (DE), sabemos que com níveis baixos de androgênios há uma diminuição do número e da qualidade das ereções.
Não se está afirmando que a causa das DE seja o hipoandrogenismo. Somente 3% a 4% das disfunções eréteis ocorrem devido às alterações hormonais. Há fatores causais mais importantes, sejam eles psicológicos ou orgânicos como as vasculopatias, por exemplo.
O que estamos afirmando é que o hipogonadismo tem importante papel na fisiologia da sexualidade. Parafraseando John Money, podemos dizer que os androgênios preparam o palco para o sucesso ou para o fracasso sexual (Money 1977).
Aliás, o papel dos androgênios na fisiopatologia da ereção ainda não está claro mas, a Biologia Molecular nos dá alguns ensinamentos, entre os quais de que, a expressão do gen responsável pela sintetase do óxido nítrico e a expressão do gen responsável pela fosfodiesterase 5 (PDE 5) no interior do pênis, dependem de níveis adequados de androgênios.
Nos estados de carência androgênica, é natural que tanto a qualidade das ereções quanto o tratamento com os inibidores da fosfodiesterase 5 estejam comprometidos.
Todos sabem que algo em torno de 30% dos indivíduos não respondem satisfatoriamente aos inibidores da PDE 5, mas é necessário dizer que estes 30% se beneficiarão se ao inibidor for associada uma terapia androgênica. Este fato foi amplamente demonstrado por vários autores (Aversa et al. 2003, 2004, Kalinchenko et al. 2003, Shabsigh et al. 2003).
Acreditamos que, embora as causas da inapetência sexual no climatério sejam múltiplas, a terapia androgênica deve ser instituída em todos os casos em que há deficiência de desejo, e o paciente apresente uma taxa de androgênios abaixo ou no patamar mínimo da testosterona considerada normal para jovens adultos (Sih et al. 1997, The Practice 2004).
Pode-se complementar a informação clínica com certos questionários (Questionário ADAM, Escala de Smith e o AMS) (Morley et al 2000, Smith et al. 2000, T’Sjoen et al. 2004). De um modo geral seguimos o algoritmo 1.

Algoritmo 1

Pacientes com + 200 ng/dl e - 400 ng/dl poderão se beneficiar com a androgenioterapia (Liverman e Blazer 2004, Martits e Costa 2004).
Estamos conscientes dos riscos da androgenioterapia, mas estes riscos podem ser minimizados seguindo rigorosamente o protocolo que adotamos, tanto para iniciar quanto para acompanhar o tratamento (Behre 1994).
Nossa rotina, no primeiro ano, segue o algoritmo 2.

Algoritmo 2

É importante esclarecer que os efeitos da androgenioterapia aparecem lentamente. Só depois de 3 a 5 meses é que os sintomas sexuais recuperam a normalidade.
Agora daremos uma idéia dos principais androgênios disponíveis e de outros a serem lançados proximamente (Jockenhövel 2002).
Via Oral
As drogas por essa via têm o inconveniente da metabolização hepática. É o que acontece, por exemplo, com a mesterolona e a metiltestosterona. Embora absorvidas rapidamente (1 a 2 horas),são hepatotóxicas e diminuem o HDL.
A mesterolona tem uma meia vida curta, de modo que para manter um nível fisiológico de testosterona, obriga o emprego de 3 ou 4 doses diárias. A metiltestosterona foi usada por Kaplan (Kaplan 1993). Não existe no comércio, nem temos experiência.
Na via oral preferimos o undecanoato de testosterona que deve ser ingerido, de preferência, com refeições gordurosas porque ele é absorvido por via linfática e, portanto não tem toxidade hepática. Sua assimilação é rápida, com o inconveniente de uma meia-vida curta necessitando, portanto, novas doses a intervalos freqüentes. Em homens, as doses mais recomendadas são de 120 a 160 mg ao dia (3 a 4 comprimidos/dia). Em mulheres, usamos 1 a 2 comprimidos/dia (40-80 mg), dentro de um esquema posológico cuidadoso para evitar virilização.
Uma esperança para o futuro talvez seja a Testosterona ciclodextrina para uso sublingual que ainda está em estudos e não dispomos de maiores informações.
Via Intramuscular
Tem a vantagem da absorção rápida e de não alterar as lipoproteínas, mas tem a desvantagem de promover picos suprafisiológicos.
Dos três sais existentes no comércio, o propionato é o que tem uma meia-vida mais curta. Com 2 a 3 dias os valores começam a diminuir, requerendo pelo menos duas injeções semanais para manter o nível sérico. Já com o enantato e o cipionato, além de serem de baixo custo, necessitam apenas de aplicações a cada 2 ou 3 semanas, o que é uma vantagem em relação ao propionato. Ambos, porém apresentam amplas oscilações dos níveis séricos. Nas primeiras 24 a 48 horas da injeção atingem concentrações muito elevadas de testosterona para em seguida cair a valores subnormais (efeito montanha russa).
Foi recentemente lançado no Brasil o undecanoato de testosterona (Nebido) por via intramuscular na dose de 1.000 mg. Ele tem vantagens sensíveis sobre as outras apresentações intramusculares. A administração é a cada 3 meses, necessitando apenas 4 injeções anuais para manter os níveis de testosterona constante e dentro dos padrões normais. É uma grande esperança para o tratamento do hipogonadismo masculino mas, em virtude de sua dosagem, não se aplica às deficiências androgênicas femininas. Aliás, de um modo geral os injetáveis não são aplicáveis a pessoas do sexo feminino.
Via Sub-Cutânea
Os implantes subcutâneos de testosterona, também podem ser utilizados. São cilindros de 3,8 mm de comprimento por 2 mm de diâmetro contendo testosterona. A quantidade de cilindros a serem aplicados depende da quantidade de testosterona que se deseja utilizar. A colocação de 6 implantes de 200 mg mantém níveis normais de testosterona por 6 meses.
Via Transdérmica
Patches: são adesivos cutâneos que permitem a oferta de testosterona através da pele normal. É uma medicação cara e que pode apresentar algumas reações cutâneas. Eles são de dois tipos:
a.Escrotais - só alcançam concentrações adequadas de testosterona se a pele for fina e os pêlos retirados a cada aplicação. Às vezes é difícil mantê-lo aderido no escroto (por causa do suor, do roçar, etc). Eles não são efetivos em outros locais. A alta concentração testicular de 5-redutase leva à produção de diidrotestosterona, de modo que o nível androgênico está sempre acima do fisiológico, o que não é bom.
b. Não escrotais - os níveis de testosterona permanecem dentro da normalidade. Eles são aplicados na pele do abdômen, coxas, antebraço e costas. Alguns pacientes referem irritação na pele. São mais caros que os injetáveis, mas são excelentes.
Em maio de 2005, no número 105 do Obstet Gynecol, Buster et al. e Guzick relataram o uso exitoso de patches de 300 µg de testosterona usados 2 vezes por semana durante 24 semanas em mulheres com menopausa cirúrgica e com desejo sexual hipoativo.
Gel cutâneo: assim como os adesivos cutâneos, promovem níveis mais fisiológicos de testosterona com menores efeitos colaterais, podem vir a se tornar uma das modalidades ideais de terapia androgênica, sobretudo em mulheres. São hidroalcoólicos e, por isso não deve ser aplicado na região genital (Wang et al. 2000, McNicholas et al. 2003).
Gostaria de destacar o recente trabalho de Shabsigh et al. (2003) que estudaram a aplicação de um gel, Gel de T. 1% associado à Sildenafila o que promoveu a resposta erétil em homens hipogonadais que não respondiam ao tratamento com a Sildenafila isolada. O mesmo ocorreu com a pré-aplicação do undecanoato por via oral (Kalinchenko et al. 2003).
Na mulher, a terapia androgênica tópica há muito é utilizada no tratamento das distrofias vulvares com excelente resultado.
Geralmente seguimos a formulação apresentada no Quadro 1.
Propionato de testosterona a 2% Veículo q.s.p. 30 g Para aplicar na região do clitóris de 2ª. a 5ª. feira
Quadro 1.

Gostaríamos de fazer algumas considerações finais. O tratamento dos distúrbios sexuais é multidisciplinar. E não só das especialidades médicas, mas também da antropologia. Todos têm o seu lugar de destaque.
Pelas características próprias de cada especialidade, a urologia e a andrologia focalizam prioritariamente o pênis, sua fisiopatologia e funcionalidade, da mesma forma que a ginecologia focaliza os genitais femininos. Os antropólogos defendem o princípio de que o comportamento sexual é orientado pelas normas culturais. A endocrinologia se interessa pelos hormônios e os psiquiatras e psicólogos estão preocupados, sobretudo, com a questão emocional. A visão sexológica abraça todos estes campos.
Estamos no mesmo barco. Se quisermos tratar dos seres humanos temos de sair da cela de nossas limitadas especialidades, de nossa visão estreita e monocular, porque somos todos donos de pequenas verdades e temos de nos dar as mãos para que possamos construir a verdade maior.

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Ricardo Cavalcanti